sábado, 21 de noviembre de 2015

Terapia génica antisentido

Terapia génica y oligonucleótidos antisentido para las distrofias musculares

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Amparo Tolosa, Genética Médica News

Fibras musculares en tejido, en las que se observan las estrías transversales. Imagen: modificada de Biophotos (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).
Fibras musculares en tejido, en las que se observan las estrías transversales. Imagen: modificada de Biophotos (CC BY 2.0 https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/).
Las distrofias musculares engloban más de 30 enfermedades genéticas caracterizadas por la debilidad y degeneración progresivas de los músculos que se utilizan en los movimientos voluntarios. En la actualidad no existe cura para las distrofias musculares y la mayor parte de los tratamientos están destinados a paliar los síntomas o frenar su progresión. No obstante, se están investigando diferentes aproximaciones moleculares, algunas de las cuales han obtenido resultados prometedores. Este es el caso de dos recientes estudios enfocados en el tratamiento de la distrofia muscular de duchenne (DMD) y la distrofia muscular de cinturas por deficiencia en el gamma-sarcoglicano, cuyos resultados auguran su futura evaluación en pacientes humanos.
Hace unos meses, investigadores de la Universidad de Missouri publicaban un trabajo en el que mostraban el éxito de la terapia génica para el tratamiento de la Distrofia Muscular de Duchenne (DMD), la distrofia muscular más frecuente, en un modelo en perro. Con una única inyección intravenosa, y utilizando un sistema de distribución y expresión mediado por virus de bajo efecto inmunogénico, el equipo consiguió expresar una versión reducida de la proteína distrofina en todos los músculos del cuerpo en perros con DMD. Los investigadores observaron una mejoría de la patología en aquellos músculos en los se expresaba la miniproteína distrofina funcional en más de un 25% de las miofribrillas. Además, el tratamiento parece proporcionar resultados duraderos a largo plazo, ya que los virus fueron inyectados en perros cuando empezaban a mostrar signos de DMD (entre dos y tres meses de edad) y cinco meses después los perros continuaban desarrollándose de forma normal.
Imagen: Instituto Nacional de Salud Mental, NIH, EEUU.
Imagen: Instituto Nacional de Salud Mental, NIH, EEUU.
En el estudio, los investigadores resolvían dos de los principales retos en el tratamiento de la DMD: suministrar proteína distrofina funcional a las células (el elevado tamaño del gen impide introducir una copia completa normal) y conseguir que el tratamiento llegue a todos los músculos del cuerpo. El éxito obtenido podría sentar las bases necesarias para la realización de ensayos en humanos. “Este descubrimiento ha llevado a nuestro grupo de investigación más de 10 años, pero creemos que estamos en el umbral de tener un tratamiento para la enfermedad,” manifestaba Duang. “Estos perros desarrollan la DMD naturalmente, de una forma similar a humanos. Es importante tratar la DMD de forma temprana antes de que la enfermedad ocasione muchos daños y esta terapia tiene su mayor impacto en las primeras etapas de vida.”
A principios de octubre, otro estudio, en este caso en mosca y ratón, planteaba la modificación del procesado del ARN para el tratamiento de otra distrofia muscular, en este caso la distrofia muscular de cinturas por deficiencia en el gamma-sarcoglicano. En el trabajo, los investigadores utilizaron con éxito en la técnica del “exón skipping” desarrollada inicialmente para el tratamiento de la DMD. El método consiste en facilitar, en las células de los pacientes, la eliminación de los exones – los bloques del gen que codifican para proteína- con mutaciones que rompen la pauta de lectura del gen. El de esto es generar una versión de la proteína resultante, que si bien puede no ser completa, sí es funcional, a diferencia de la proteína obtenida del gen con mutaciones, que está truncada o no funciona correctamente. Los investigadores utilizaron oligonucleótidos antisentido para que durante la etapa de procesado del ARN mensajero en la que se eliminan los intrones o parte del gen que no codifica a proteína, se favoreciera la eliminación de los exones con mutaciones y no fueran tenidos en cuenta para formar parte del ARN mensajero final. De este modo restauraron la pauta de lectura del gen que codifica el gamma-sarcoglicano, y obtuvieron una versión funcional de la proteína tanto en los dos modelos animales estudiados como en células obtenidas de pacientes. “Reconocemos que esta es la versión 1.0,” indica Elisabeth McNally, directora del trabajo. “Pero si esto puede estabilizar a los pacientes con esta enfermedad, incluso si les da diez años más de poder andar, es enorme. Esto podría significar entre 20 y 30 más años de respiración, lo que es muy beneficioso para los pacientes y los padres que los cuidan. Y, por supuesto, estamos interesados en desarrollar la versión 2.0 que será incluso mejor.”
Ambos estudios, fruto del trabajo de años de investigación, ofrecen soluciones moleculares con gran potencial para el tratamiento de las distrofias musculares estudiadas. Futuros ensayos en pacientes determinarán si los resultados son igualmente de prometedores en humanos.
Referencias:
Yue Y, et al. Safe and bodywide muscle transduction in young adult Duchenne muscular dystrophy dogs with adeno-associated virus. Hum Mol Genet. 2015 Oct 15;24(20):5880-90. doi: 10.1093/hmg/ddv310.
Gao QQ, et al. Reengineering a transmembrane protein to treat muscular dystrophy using exon skipping. J Clin Invest. 2015 Oct 12. pii: 82768. doi: 10.1172/JCI82768.
Fuentes:

Posible empleo de un gen en la terapia de la DMD


El ‘Jagged1’ muestra un cuadro benigno de la enfermedad
Viernes, 20 de noviembre de 2015, a las 09:09
Mayana Zatz, docente del IB-USP.

Redacción. Quito
Investigadores del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP) han identificado un gen, conocido como Jagged1, como posible objetivo para el desarrollo de nuevas terapias contra la distrofia muscular de Duchenne. Este estudio cuenta con el apoyo del Centro de Investigaciones sobre el Genoma Humano y Células Madre (CEGH-CEL) de Estados Unidos.

La distrofia es una enfermedad hereditaria que causa la progresiva degeneración de los músculos por una mutación en un gen que no produce la proteína distrofina. Como consecuencia sus portadores sufren la ausencia total de una molécula esencial para la salud de los tejidos musculares.

“Todas las terapias génicas que se han testeado hasta ahora con escaso éxito tenían como blanco el gen codificador de la proteína distrofina. Nosotros estamos planteando un abordaje distinto, que abre un abanico de posibilidades nuevas”, ha afirmado Mayana Zatz, docente del IB-USP.  

Hace un tiempo se ha empezado a realizar experimentos en perros de raza Ringo y Suflair, en los cuales se ha encontrado algunas zonas del genoma donde el Jagged1 muestra una explicación del cuadro más benigno en la enfermedad, ha explicado Natássia Vieira, una de las investigadoras.

Para confirmar si la modificación de la expresión de Jagged1 podría alterar efectivamente la gravedad de la enfermedad, se ha llevado a cabo análisis en ‘Danio rerio’, mejor conocido como pez cebra, cuyo genoma es casi en un 70% similar al humano.

“El pez cebra modelo también presenta una mutación en el gen de la distrofina, y eso hace que exhiba una debilidad muscular y no logre moverse. Cuando aumentamos la expresión de Jagged1 en los peces sin distrofina, observamos que el 75% de ellos no desarrolló el fenotipo distrófico”, ha comentado Mayana Zatz.

Con esto se ha demostrado que “Cuanto mayor es la producción de distrofina, más benigno es el cuadro clínico. Por este motivo, las terapias génicas intentadas hasta ahora tenían como objetivo a la distrofina. Nosotros demostramos que existe otro camino”, ha informado la investigadora Zats, quien ha concluido que “este proyecto muestra realmente de qué manera puede ser útil la investigación interdisciplinaria para darle impulso a la ciencia” y desarrollar una droga capaz de aumentar la producción de la proteína Jagged1 para mejorar la calidad de vida de los pacientes.

Nuevos conocimentos

Nuevos conocimientos sobre la Distrofia Muscular de Duchenne

Esta semana, en la revista Nature Medicine,  se ha publicado el estudio  donde se informa sobre los importantes avances que han habido en la investigación sobre la distrofia muscular Duchenne.
Hace 20 años los estudios realizados llevaron a pensar que la debilidad muscular de  los pacientes con distrofia muscular de Duchenne se debía principalmente a mutaciones genéticas que provocan alteraciones en las fibras musculares,  que llevan a la pérdida de la proteína distrofina,  y la consecuente debilidad muscular progresiva .
Pero  las nuevas investigaciones que se han ido llevando a cabo a lo largo de los últimos años han permitido descubrir que la debilidad también se debe a defectos intrínsecos en la función de las células madre musculares.
¿Qué papel juegan las células madres?
Cuando realizamos ejercicio o un esfuerzo muscular nuestras células  o fibras musculares se dañan y deben ser reemplazadas por nuevas células musculares. En condiciones normales, las células madre del músculo son las responsables de reparar las células musculares dañadas. Para ello, las células madre se dividen generando las células precursoras que se convertirán en nuevas fibras musculares.  
Lo que se ha descubierto es que en las personas con distrofia musculaResultado de imagen de distrofia muscular de duchenner de Duchenne, la alteración genética que presentan les lleva a que sus células madres no generen nuevas proteínas de distrofina.  Las células madre necesitan la distrofina para poder percibir su
entorno y decidir si hace falta producir más células madre o formar nuevas fibras musculares.
Sin la distrofina las células madre no se dividen correctamente  ni generar las células precursoras de músculo, lo que provoca que generen un menor número de fibras o células musculares funcionales, y consecuentemente que el tejido dañado no se repare.
Nuevos tratamientos
Los tratamientos actuales para la distrofia muscular de Duchenne se reducen a la aplicación de diferentes intervenciones de fisioterapia, dirigidas especialmente a mantener las capacidades del niño o joven durante el mayor tiempo posible y mejorar su calidad de vida,  y a  esteroides, con los que tan solo se consigue desacelerar la progresión de la enfermedad y aminoran los síntomas.
Estos descubrimientos suponen un cambio muy importante para los tratamientos. La nueva comprensión de la distrofia muscular de Duchenne,  supone una nueva línea de investigación.
Los investigadores creen  que los enfoques de investigación actuales, como la terapia genética,  deberán ser modificados para dirigirlos hacia las células madres de los músculos  y a las fibras musculares. Además se espera que con este avance en los conocimientos de esta enfermedad  en el futuro se pueda encontrar tratamientos más eficaces que los actuales, que conviertan esta enfermedad letal en una condición crónica  manejable.
Fuentes de la noticia:
Infosalus.com . Distrofia Muscular de Duchenne: una enfermedad de las células madre. [noticia en linea] 20 de noviembre de 2015 . Disponible en http://www.infosalus.com/salud-investigacion/noticia-duchenne-enfermedad-celulas-madre-20151117072534.html
Investigación y desarrollo. DESCUBREN QUE LA DISTROFIA MUSCULAR AFECTA LAS CÉLULAS MADRE.  [noticia en línea] 19 de noviembre de 2015. Disponible en http://invdes.com.mx/salud-mobil/9573-descubren-que-la-distrofia-muscular-afecta-las-celulas-madre
Fuente de las imágenes:
http://www.medicalpress.es/medicamento-para-la-disfuncion-erectil-puede-curar-la-distrofia-muscular-de-duchenne/
https://rincondeladiversidad.wikispaces.com/Distrofia+muscular+de+Duchenne
Posted by efisiopediatric  |  0 Comment  |  in EstudiantesFisioterapia PediátricaPadres - Familia,ProfesionalesTratamientosUncategorized

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